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科学家发现中性粒细胞会护送循环肿瘤细胞转移

        【每日科技网】

  来源:奇点网

  要是免疫细胞们也有业绩考核的话,奇点糕估计,巨噬细胞大概经常被扣光奖金。作为人体的小卫士之一,巨噬细胞被坏蛋“拐跑”,不干正事的频率未免太高了,尤其是在癌症中,不吞掉癌细胞不说,还会帮癌细胞策划超早期转移,吃掉PD-1抗体,这也太坑了吧?!

  其实,傻乎乎被利用的?#25296;?#19981;止巨噬细胞一个,这不,科学家们发现,中性粒细胞竟然也被“忽悠瘸了”。在?#29616;?#30340;《自然》杂志上[1],瑞士巴塞尔大学研究人员发表的研究表明,有些循环肿瘤细胞(CTC)从肿瘤原发灶中逃亡时接受中性粒细胞的保护,可以更高效地转移到其他组织中!研究还揭示了这?#32959;?#31227;形成的关键因素。

  中性粒细胞  CTC,顾名?#23478;澹?#23601;是进入外周血液循环中的肿瘤细胞,它们作为肿瘤派出的小分队,顺着血液循环到达其他组织,为转移灶的形成埋下“?#32959;?rdquo;。CTC数量很少,通常以单细胞或者成簇的方式存在,除此之外,有研究发现,部分CTC是以和白细胞(免疫细胞的一大类,包含中性粒细胞、?#20154;?#24615;粒细胞、嗜碱性粒细胞、单核细胞和淋巴细胞)结合的形式存在的[2],不过,之前,研究人员对这些结合态的CTC的特点和功能并不是很清楚。

  为了解决疑惑,研究人员开展了这次的研究。他们首先从70名侵袭性乳腺癌患者中获取了每人7.5ml的血液样本,其中有34人检测到了CTC,最常见的形式是单细胞,占到88%,而细胞簇和与白细胞结合的CTC都比较少,分别为8.6%和3.4%。白细胞有好多种,到底是谁和CTC结合了呢?通过分离和单细胞RNA测序等分析,研究人员确定,从细胞核形态和基因表达谱上来说,与CTC结合的就是中性粒细胞。

  这一小撮“与众不同”的CTC会带来怎样的影响?根据过去的研究,如果7.5ml血液中能?#24739;?#27979;到5个及以上的CTC的话,就意味着患者会有比较短的生存期[3],而研究人员发现,血样中有至少一个CTC-中性粒细胞的患者与他们相比,无进展生存期成倍的缩短!在小鼠中进行的CTC移植试验也得到?#36865;?#26679;的结果,真是毒中之毒啊。

  检测到至少5个CTC(蓝)的患者和至少1个CTC-中性粒细胞(黄)的患者的无进展生存率随时间(月)的变化  所以说,是什么让这些CTC-中性粒细胞可以以一当五呢?研究人员分析了不同类型的CTC的基因表达谱,果然,他们发现了很大的差异。CTC-中性粒细胞有51个基因的表达都发生了改变,其中41个上调,10个下调,而这些上调的基因大多都与细胞周期和DNA复制通路的正向调节有关。也就是说,这些基因的表达上调后,DNA复制增加,细胞增殖也变快了。

  而且CTC-中性粒细胞会表达更高水平的Ki67,Ki67是一个很典型的衡量肿瘤恶性程度的标志物,它的水平越高,肿瘤的恶性程度越高,侵袭性越强。

  提出了问题,还得解决问题,有没有办法能消灭CTC-中性粒细胞的不良影响?研究人员拟定了两个不同方向的思路,一个是削弱CTC-中性粒细胞转移的能力,另一个当然就是直接减少数量。

  ?#20154;?#21066;弱能力,研究人员发现,在与CTC结合的中性粒细胞中,有很多编码不同类型的细胞因子的基因大量表达。体外培养实验的结果显示,白介素6和白介素1β的存在足够刺激乳腺癌细胞在转移过程中的增?#24120;?#22312;小鼠体内导致了更快的肿瘤转移和更短的总生存期。

  于是,研究人员敲除了癌细胞表面白介素6和白介素1β的受体,这样一来,虽然CTC-中性粒细胞的水平没有发生变化,但是它们的“超能力”却?#35805;?#22842;了,本就数?#32771;?#23569;的CTC-中性粒细胞就不足以构成太大威胁了。

  中性粒细胞与CTC结合促进癌细胞转移的过程示意图  不过这个方法好像还是不太令人放心,毕?#25296;?#39063;“超级?#32959;?rdquo;还在,要是能消灭掉就了,这也是研究人员的第二条思路。他们的想法是,砍断CTC和中性粒细胞之间的连接,让超级?#32959;?#36864;化成普通?#32959;印?/p>

  为了达成这个目的,研究人员先是?#19994;?#20102;几个可能起到连接CTC和中性粒细胞的作用的蛋白,逐一敲除了它们的编码基因进行实验,最终确定了VCAM1正是他们要寻?#19994;?#37027;个关键蛋白,抑制了它之后,CTC-中性粒细胞就不再形成了!

  所以,总的来说,这项研究揭示了一个癌细胞利用免疫细胞促进转移,使癌症加速恶化的机制,并且提供了潜在的解决办法,奇点糕想,这或许会成为新的阻断癌症转移药物的研发起点。

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